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项目名称: 精子在附睾中成熟的分子基础研究

推荐单位: 上海市

项目简介: 项目属生物学领域。

本项目从人口数量与质量调控需求、后基因组时代的生殖生物学学科前沿出发,创新地设立了一个崭新的器官(附睾)功能基因组研究课题。旨在揭示附睾在精子成熟、储存和防御等过程中作用的分子机制,为雄性生殖调控理论的发展和突破做出贡献,并为男性避孕药的研制、男性不育症的诊治和日趋严重的性疾病传播防治等方面提供理论指导。

9年内在人、猴、大鼠、小鼠中分别发现了26个附睾特异表达的新基因,其中10个已取得了它们在这四个种属中的同源cDNA和相应的多抗血清,已形成了一支多学科交叉的专业队伍,为我国这一研究领域打好坚实的自主创新的基础。目前,已对五个新基因的功能有所突破。发现大鼠附睾头部特异表达的Bin1b 基因既是一个天然抗菌肽,又能结合在精子上,使其通过L-型离子通道摄取Ca++后,起始精子运动。开辟了附睾自身免疫系统分子机制的研究,也丰富了β-defensin基因家族的生理功能,在临床应用上也使WHO期望在21世纪能出现的既能避孕,又能防止性传播感染的双功能药物成为可能。

发表论文14篇,SCI他引180次,篇均影响因子6.16。获中国和美国授权专利各一项。有两篇文章发表在《Science》和《Nature Cell Biology》上,分别他引87次和40次,其中SCIENCE把它列为推荐阅读并撰写短评。接受了美、英、法、德等十几家电台和杂志社记者的电话采访。美国VOA和英国BBC特作了电话录音。《柳叶刀》《自然-医学》作报道,受邀撰写综述。科学家祝贺,要求访问合作,博士后进修。掀起了研究生殖系统中的β-防卫素的高潮。纷纷在大鼠附睾中又先后发现了43个成员。

通过本项目研究,提高了我国在这一研究领域的地位,也为开发原始创新的生物药物提供了可能。此外,发表了生育期健康年轻人附睾表达的基因转录组,及附睾部位特异基因组,为将研究推向临床打好基础。并在上海科技网站上公布,数据共享。

主要发现点: 核心发现点:

1. 本项目已在人、猴、大鼠、小鼠中分别发现了26个附睾特异表达的新基因,其中头部13个,体部8个,尾部5个)。10个基因已取得了它们在这四个种属中的同源cDNA和相应的多克隆抗血清。为我国这一研究领域打好坚实的自主创新的基础(论文1,3-5,7-9,11-13)。所属学科:细胞分子生物学1802150;生殖生理学3102141。

2. 发现附睾特异新基因Bin1b则既是个天然抗菌肽,又能起始精子运动。这是附睾自身防御系统中第一个被发现的组织特异的β-防御素,也是自人们发现精子在附睾内获得运动能力四十年以来,首次阐述其分子机制。还使21世纪WHO所期望发展的既能避孕,又能防止性传播感染的双功能药物的出现成为可能(论文1-2)。所属学科:细胞分子生物学;发育生物学1802700;生殖生理学3102141。

其他重要发现点:

3. 发表了生育期健康年轻人附睾表达的基因转录组,及附睾部位特异基因谱,将附睾的研究推向临床打好基础。并在网站上公布,数据共享(论文6 )。所属学科:生殖生理学3102141。

4. 改进了常规制备抗体的方法,从三个月缩短到一个月左右(论文5)。所属学科:细胞分子生物学1802150。

主要完成人: 张永莲

负责本项目立项,争取经费,组织队伍,具体课题的设计,实验指导和工作总结,对发现点1-4都作出了主要贡献。在该项工作中的工作量占本人总工作量的100%。

陈小章

1. 应用附睾上皮细胞分离和原代培养技术,建立与细菌共培养系统,实验证实了 Bin1b的抗菌功能。

2. 应用同样的原代培养附睾上皮细胞与精子共孵育,发现其能起始精子运动。并利用钙成像及钙流量测定发现Bin1b通过影响精子的钙内流从而促进精子的运动。并负责撰写论文。

以上工作为主要发现点2做出了重要贡献,在该项工作中的工作量占本人总工作量的60%。

刘强

利用差减杂交方法建立猴附睾特异cDNA文库,继而建立猴,大鼠两个附睾常规cDNA文库,发现或参与发现大部分附睾特异新基因,并参与指导研究生,对发现点1,3有重要贡献。在该项工作中的工作量占本人总工作量的100%。

胡远新

在本项目组发展了抗体制备和免疫组化两项关键技术,为发现点4做出了重要贡献。在该项工作中的工作量占本人总工作量的100%。

李鹏

在本项目组发展了5Race技术,克隆了Bin1b全长cDNA, 为发现点2做出了重要贡献。在该项工作中的工作量占本人总工作量的100%。

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