项目简介：   根据中药记载和临床线索，本项目自1981年始开展了关于黄皮有效成分的全面化学研究和深入的药理研究。

1. 首次从黄皮叶水浸膏分离测定了7个具5种不同骨架、含2-4个不对称碳的结构新颖的酰胺化合物；经结构共性分析推测了生源相关性，利用符合生源关系的仿生合成路线简捷地完成了全部天然产物的全合成。仿生路线中的一个中间体后为国外文献报道所证实，直接支持了生源推测。

2．黄皮酰胺合成研究中，成功完成了不符合Baldwin规则的分子内五元内式环合反应，发现并证明了分子结构特征和反应条件对成环的影响，补充了以键长和键角为基础的Baldwin环合规则；解决了多个诸如合环的专属性、侧链酮基还原的多向性等立体化学控制问题；以5步仿生路线取代了德国拜尔公司的10步反应，表明对天然产物的"生源"研究既有学术意义也有应用价值。

3. 建立了适合工业生产的光活黄皮酰胺拆分和不对称合成方法。

4. 完成了具有挑战性的4个手性中心的黄皮酰胺的16个光活异构体的合成，这在手性化学的合成中并不多见。以16个异构体作为底物研究作用靶点，为药物的立体结构要求研究提供了基础。

5. （-）-黄皮酰胺在行为学和电生理的十几种记忆障碍模型上显示具有改善学习记忆和增强神经可塑性作用，分子药理学研究发现它具有增强胆碱能神经系统、抗神经细胞凋亡、抑制海马神经元Tau蛋白过磷酸化、保护神经元的微管、改善Aβ所致的记忆障碍的作用。近期实验表明它在老年鼠、APP转基因鼠（老年痴呆模型）和糖尿病鼠上均可观察到能使记忆很好改善的作用。临床前研究表明（-）-黄皮酰胺有望开发为治疗老年痴呆的一个手性药物，临床试用申报已批准，即将开始 I 期临床试用。

发表论文60篇，获专利9项；SCI引用38篇168次，其中他人引用99次；CSCD引用12篇52次，其中他人引用18次。专家评价认为以上研究对从中药中发掘具有药用价值的新结构及新的手性药物设计均具有重要的指导意义，达到同类研究的国际领先水平。

主要发现点：

1. 从中药黄皮叶水浸膏中分离得到含链状、五元、六元、八元、桥环五种截然不同骨架的新型结构的酰胺类化合物，其中3个为光活体，其余为外消旋体，分子内存在2-4个数目不等的手性中心。考虑到不同骨架的同类化合物存在于同一提取液的事实，推断其间必有生源关联。后经结构共性分析提出其生源假说，并据此设计了一条仿生合成路线。采用此类路线，简捷、高效性完成了以常规路线无法实现的7个化合物的合成[2],[4],[5]。药理实验表明它们具有不同程度的保肝作用，支持了古籍记载和临床实践[2]。后Milnere报告从同种植物叶子中分到的一个天然产物恰是仿生合成路线涉及的中间体，直接支持了我们的生源推测[8]。生源假说的提出提高了人们对天然化合物产生过程的认识，仿生合成的完成则是一项富于成效的克服传统思路、向大自然学习的尝试，为有机合成与生源探讨的有效结合提供了成功范例。(属天然产物有机化学，基础药理学)

2. 仿生合成的关键步骤，即分子内五元环合反应不符合Baldwin分子内环合规则。本研究未拘泥于既定规则，经理论分析及实验探索，最后在非常规的含水极性溶剂中以97%以上的产率完成了五元环合反应，并以实验证明了分子结构特征和反应条件是控制成环取向的重要因素，以此补充了Baldwin的成环规则[1],[6],[7]。(属有机合成化学)

3. 在合成中解决了多个反应的立体专属性和立体多样性问题。特别是在差向异构体黄皮酰胺酮和新黄皮酰胺酮的产生趋向控制问题的解决过程中，考虑了植物体内的反应条件，采用固体原料、在水中以两相环合的条件取得了成功，提高了黄皮酰胺产率[1],[2]。（属有机合成化学）

4. 基于（-）-黄皮酰胺具有促智作用，研究了多种（-）-黄皮酰胺的合成方法。完成具有4个手性中心的黄皮酰胺应有的16个光活异构体和手性代谢物的合成[1],[3],[9]，这是富有挑战性和有益的尝试，且为分子生物学的深入研究提供了条件，为进一步新药设计和靶分子认识打下扎实基础。(属有机合成化学)

5．研究证明（-）-黄皮酰胺既有明显改善认知功能作用，又有改善AD三大病变作用，其促智、抗细胞凋亡及抑制Tau蛋白磷酸化的机制已基本阐明，作用机制独特[1],[3],[10]。国内外无类似化合物研究报道，所以本研究成果将为抗老年痴呆新药的开发提供方向和思路。(属基础药理学)

在中草药和天然产物研究领域中，本研究充分显示了多学科配合推进的特点，研究内容系统、完整、深入且新颖，所获成果既具备严密的科学性也有明显的实用性。

主要完成人：

1.  黄量

该项目的总设计和总指导。提出黄皮酰胺类化合物的生源假说，设计了一条仿生合成路线。证明了分子结构特征和反应条件是控制分子内成环取向重要因素，以此补充了Baldwin的成环规则。提出16个光活异构体的合成思路。对本项目主要发现点中1、2、3、4点作出了创造性贡献。本人在该项目中的工作量占本人工作量的50％以上。

2.  张均田

自始自终指导(-)-黄皮酰胺药理学研究。建立了APP转基因鼠、Morris水迷宮等模型和方法。证明(-)-黄皮酰胺能改善识知功能,又能減缓AD病变,作用机制及促智信号转导途径均己基本阐明。对本项目主要发现点中第5点作出了创造性贡献。本人在该项目中的工作量占本人工作量的50％以上。

3.  吴克美

1.对本项目中多个化学研究工作协助实施,并参于研究：完成了已、辛黄皮酰胺及代谢产物CM1 CM2等的合成；进行了分子内诱导的不对称Darzen反应研究。 2.负责(-)-黄皮酰胺工艺方法的研究及实施：改进环合反应用水做溶剂的两相反应,提高黄皮酰胺酮收率到66% ；提出用易得、廉价的邻苯二甲酰L-丙氨酸做柝分剂,省去柱层析,达到用重结晶方法柝分黄皮酰胺酮的目的；改进酮酯水解、还原条件,控制(-)-黄皮酰胺中杂质点(新黄皮酰胺约0.5%)的产生,提高了产品收率及质量。此法可用于公斤规模生产(-)-黄皮酰胺。对本项目主要发现点中1、3、4点作出了创造性贡献。本人在该项目中的工作量占本人工作量的50％以上。

4.  黄道飞

完成了桥黄皮酰胺、新黄皮酰胺及其异构体的研制；参加了合环反应的研究。对本项目主要发现点中1、2点作出了创造性贡献。本人在该项目中的工作量占本人工作量的50％以上。

5.  王慕邹

1.分离并鉴定了黄皮酰胺代谢产物的结构，确定了黄皮酰胺的代谢途径和（＋）、（－）黄皮酰胺在代谢上的差异。

2． 分离并鉴定（－）黄皮酰胺产品中主要的微量杂质为（－）表黄皮酰胺。在对（－）黄皮酰胺质量研究的基础上，制定了（－）黄皮酰胺的全面质量控制方法及标准。

对本项目主要发现点中第4点作出了创造性贡献。本人在该项目中的工作量占本人工作量的50％以上。

10篇代表性论文：

1.    手性黄皮酰胺的化学与生物学/<手性药物的化学与生物学>

2.    黄皮/<中草药现代研究>

3.    Optically active clausenamides, process of the preparation thereof, pharmaceutical compostivtion containing the same and their medical use

4.    Three novel cyclic amides from Clausena Lansium /Phytochemistry

5.    Asymmetric synthesis of (-)-dehydroclausenamide /Tetrahedron

6.    Study on the intramolecular cyclization through opening of epoxide Ⅱ, Ring closure of N-methyl-N-BENZOYLMETHYLENE-β-phenyl-α,β-epoxy propionamide in protic solvent /Chinses Chemical Letters

7.    An attempt to synthesize homoclausenamide and zetaclausenamide-Study of the intramolecular cyclization/Chinses Chemical Letters

8.    Study on the synthesis of metabolite CM2 of Clausenamide/Chinses Chemical Letters

9.    MECHANISM OF(-)CLAUSENAMTDE TNDVCED CALCTVM TRANSTENT IN PRTMARY CVLTURE OF RAT CORTICAL NEVRONS,/LIFE SCIENCES