项目名称：    精神分裂症基因的发现与机理研究

推荐单位：    专家推荐

项目简介：    本项目主要涉及疾病的分子遗传学和神经生理学领域，主要研究内容包括：

（1）通过对中国汉族人的样本分析，在国际上第一个发现伽玛氨基丁酸（GABA）受体基因GABRB2的单核苷酸多态性（SNPs）与精神分裂症相关（associated），且它们的单倍型（haplotypes）连锁不平衡；

（2）通过对日本、德国人的样本分析，验证了GABRB2与精神分裂症相关，并比较了疾病相关基因型在不同种族中的差异；

（3）发现GABRB2的表达量在精神分裂症中明显下调，且该基因的两种剪接异构体（isoform）的表达下调有显著差异；

（4）比较GABRB2的两种异构体的电生理特性，发现在精神分裂症中表达下调更显著的长型异构体所构成的受体亚型在重复的GABA刺激下电流衰减更显著。

上述科研成果确立了我们在精神分裂症遗传学研究中的国际领先地位，加深了对精神分裂症病因和机理的认识。其科学价值在于：

（1）发现新的基因与精神分裂症相关，首次从分子遗传学角度证实GABA系统参与精神分裂症的学说，开拓精神分裂症病因学研究的新途径，为疾病诊断提供科学依据和指引；

（2）首次率先从中国汉族人中发现精神分裂症基因，由此在日本、德国等其他人种中验证。这为提升中国在相关研究领域的国际地位作出重要贡献；

（3）揭示GABRB2在精神分裂症中的表达改变和两种异构体的相对表达差异，加深对疾病机理的认识；

（4）在国际上首次将精神分裂症相关基因与其产物蛋白的生理功能相联系，深入阐述GABA受体在精神分裂症中的作用机理，拓宽精神分裂症病因和病理的实验研究途径。

关于GABRB2基因与精神分裂症相关的发现于2004年刊登在自然出版集团旗下的国际权威性杂志《分子精神病学》。该发现随后被美国麻省理工和哈佛、德国波恩大学及上海交通大学等的研究组在德国、葡萄牙和中国汉族人样本中验证。该文章引起学术界的广泛关注，多次被他人的科研论文和综述引用。在此基础上对于GABRB2基因的机理研究，于2006年刊登于《分子精神病学》。

主要发现点：  （1）GABA受体基因GABRB2与精神分裂症相关

在国际上率先发现GABA受体基因GABRB2中五个SNPs与精神分裂症相关，且它们的单倍型连锁不平衡。该基因比其它已知的精神分裂症基因的疾病相关性更强，表明GABRB2在精神分裂症病因学中的重要性。这是首次率先从中国汉族人中发现精神分裂症基因。这项发现首次为GABA系统参与精神分裂症的学说提供了分子遗传学证据。

该发现点属疾病的分子遗传学研究领域，其代表性论文为参考文献【1】。支持该发现点的他引论文为参考文献【5-7】，由美国麻省理工和哈佛大学、德国波恩大学【5】及上海交通大学【6】等的研究组在德国、葡萄牙和中国汉族人样本中验证了该发现点。

（2）精神分裂症相关基因型在不同种族中的差异

我们在日本、德国人样本中再次证实GABRB2是精神分裂症相关基因，表明该基因在多个种族中均与精神分裂症相关。我们还比较了疾病相关基因型，包括SNPs和haplotypes在不同种族中（中国汉族人、日本人、德国人）的差异。这些发现为精神分裂症的诊断提供了科学依据和指引。

该发现点属疾病的分子遗传学领域，其代表性论文为参考文献【2-3】。

（3）GABRB2在精神分裂症中表达下调

我们最近发现了该基因的两种剪接异构体（isoforms）的表达量改变与精神分裂症的关系：精神分裂症相关SNPs可引致长型异构体相对于短型异构体的表达量下调。此外，实验分析表明，与对照组比较，两种异构体的表达量在病患脑中均显著下调。相对于缺乏第十外显子的短型异构体，带有第十外显子的长型异构体的表达下调更显著。

该发现点属疾病的分子遗传学领域，其代表性论文为参考文献【4】。

（4）GABRB2的两种异构体的生理功能差异

我们发现由不同异构体组成的受体亚型的电生理特性不同，在重复GABA刺激下长型异构体比短型异构体的电流衰减更显著。这项研究首次揭示了精神分裂症相关基因的表达及其产物蛋白的生理功能与疾病之间的相互联系。此发现有助于进一步阐释该精神分裂症基因的作用机理，开拓了结合分子遗传学和神经生理学方法探索精神分裂症病因和病理机制的新途径。

该发现点属神经生理学领域，其代表性论文为参考文献【4】。

主要完成人：  1.   薛红

组织、计划、带领研究组在疾病的分子遗传学和神经生理学领域对与精神分裂症进行了深入和创新性的研究。为本项目提出了总体学术思想和研究方案，为精神分裂症基因的发现及其机理研究作出了最主要的贡献。本人在该研究中的工作量占本人工作量的60%。

10篇代表性论文：  1.   Association of SNPs and haplotypes in GABAA receptor b2 gene with schizophrenia. / Molecular Psychiatry

2.   Identification of major phylogenetic branches of inhibitory ligand gated channel receptors./ Journal of Molecular Evolution

3.   A recombinant glycine receptor fragment forms homo-oligomers distinct from its GABAA counterpart./ Journal of Molecular Biology

4.   Interaction of flavones from the roots of Scutellaria baicalensis with benzodiazepine site./ Planta Medica

5.   Anxiolyic effect of wogonin, a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria baicalensis Georgi./ Biochemical Pharmacology

6.   Naturally occurring 2hydroxyl-substituted flavonoids as high-affinity benzodiazepine site ligands./ Biochemical Pharmacology

7.   Development of effective therapeutics targeting the GABAA receptor: naturally occurring alternatives./ Current Pharmaceutical Design