项目名称：    血压波动性和器官损伤的研究

推荐单位：    上海市

项目简介：    本项目属于心血管药物药理学和高血压病理生理学研究领域。

血压波动性(blood pressure variability, BPV)自八十年代初期形成概念以来，引起了广泛的关注。但研究工作难度大，进展缓慢。我们以计算机化清醒大鼠血压连续监测技术为基础，结合传统的病理学检验、计算机图形分析、离体器官实验和现代分子生物学技术等，系统而深入地研究了BPV与高血压的器官损伤。我们用大量的、直接的实验结果反复证明BPV与器官损伤有关，BPV的重要性不亚于血压。首次发现单纯性BPV升高，不伴有高血压，即可产生器官损伤；在敏感器官方面，研究发现左心室肥厚是高血压的特征，而主动脉肥厚是高BPV的特征。我们首次提出高BPV引起器官损伤的四大机制: 对血管内皮的直接损伤、肾素血管紧张素系统激活、炎症反应启动和心肌细胞凋亡增加。我们发现抗高血压药物的器官保护作用与其降低BPV有关，用药物降低BPV可以有效地防治高血压的器官损伤，联合用药不仅在降低血压水平上有协调作用，而且在降低BPV、减轻器官损伤方面也有明显的协同作用。据此我们提出了把降低BPV作为高血压治疗的新策略。在这个理论的指导下，我们研制了一个复方抗高血压新药，已完成临床研究的全部工作，正在申报新药批文。此外，我们还发现，血管平滑肌上的ATP敏感钾通道的功能状态在BPV的产生和维持中起决定性作用。

本项目形成SCI收录文章40篇，分别发表在12种国际专业刊物上。最高影响因子为10.372，还有8篇文章发表在国际高血压联盟主办的高血压专业杂志Journal of Hypertension (2005年影响因子5.218)上。在这40篇文章中，被67种SCI收录的杂志他人引用163次。特别是，权威专家发表了6篇编辑部评论(Editorial Comments)，专门评价我们的研究。这些专门评论和一些重要引用对我们的工作给予了高度评价。

主要发现点：  1) 发现单纯的BPV增高即可导致器官损伤。由于高血压时血压与BPV同时升高，难以区别二者对器官损伤的影响。用SAD模型，发现单纯性的BPV增高，即不伴有高血压，也可导致明显的器官损伤。这一全新的发现引起了大家的关注。JH杂志常务副主编Parati为此写了长达5页的专门评论(病理生理学；2, 7-9)。

2) 发现BPV对器官损伤的作用不亚于血压。首先用直接的病理学证据证明高BPV确实与器官损伤有关。接着用SHR和WKY大鼠加SAD手术，用SHR与正常大鼠杂交，造成不同层次的血压和BPV，发现BPV对器官损伤的作用不亚于血压。我们还发现高血压与高BPV导致的器官损伤的差异，即敏感器官有所不同。高血压易导致左心室肥厚，而高BPV易导致主动脉肥厚。这对于高血压病人预后判断和治疗具有指导意义(病理生理学；8,12,14)。

3) 阐明了BPV增高导致器官损伤的机制。直接的内皮损伤、肾素血管紧张素系统激活、炎症反应启动和心肌细胞凋亡增加为BPV增高引起器官损伤的四大机制。这些研究使高血压器官损伤的产生机制变得明朗化，有利于理解抗高血压药物器官保护作用的机理(心血管系统药物药理学；4, 5, 31, 32, 36, 40)。

4) 发现降低BPV能减轻高血压的器官损伤。在抗高血压药物的器官保护的效应中相当部分来源于BPV的降低，用药物降低BPV可以减轻器官损伤。因此，我们首次提出把降低BPV作为高血压病治疗的新策略。对此，JH杂志发表了专门的评论文章；国际高血压联盟前主席Mancia在Hypertension News又特别对此进行评论(心血管系统药物药理学；1, 3, 10, 40)。

5) 发现了降低BPV的新靶点和新措施。在对许多抗高血压药物的研究中发现两大类药物对降低BPV特别有效，进一步的研究表明血管平滑肌和延髓腹外侧部(RVLM)是药物降低BPV的2个新靶点。此外还发现，两种作用机制不同的药物联合应用，不仅在降压方面有协同作用，而且在降低BPV、减轻器官损伤方面也有协同作用。因此联合用药是降低BPV的有效措施(心血管系统药物药理学；1, 6, 12, 34, 39, 40)。

6) 发现ATP敏感钾通道增敏是SAD后BPV增高的机制。我们在对腺苷降低BPV机制的研究中发现ATP敏感钾通道的关闭或开放均可使BPV降低，进一步研究发现SAD后BPV增高的主要原因是ATP敏感钾通道增敏。该发现使二十多年来大家感兴趣的悬案有了答案(心血管系统药物药理学；11, 37)。

主要完成人：  1.   苏定冯

本人是该项目的总负责人，对该项目《主要发现点》栏中所列第1、2、3、4、5、6各发现点作出了创造性贡献。在本项目研究期间，本人50％以上的工作量投入该项目研究工作。

2.   缪朝玉

本人对《主要发现点》栏中第1、2、3点做出了创造性贡献。在本项目研究期间，本人50％以上的工作量投入该项目研究工作。

3.   沈甫明

本人对该项目《主要发现点》中所列第6发现点作出了创造性贡献。发现腺苷降低BPV是由A2A受体介导；发现ATP敏感钾通道增敏是SAD后BPV增高的机制。在本项目研究期间，本人50％以上的工作量投入该项目研究工作。

4.   谢和辉

本人对该项目《主要发现点》栏中所列第4、5发现点作出了创造性贡献。特别是对抗高血压药物的联合应用对BPV和器官损伤的影响。在本项目研究期间，本人70％以上的工作量投入该项目研究工作。

5.   刘建国

本人对该项目《主要发现点》栏中所列第4发现点作出了创造性贡献。在本项目研究期间，本人60％以上的工作量投入该项目研究工作。

10篇代表性论文：  1.   Reduction of blood pressure variability: a new strategy for the treatment of hypertension/Trends Pharmacol Sci

2.   The importance of blood pressure variability in rat aortic and left ventricular hypertrophy produced by sinoaortic denervation/J Hypertens

3.   Contribution of blood pressure variability to the effect of nitrendipine on end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/J Hypertens

4.   Inflammation is involved in the organ damages induced by sinoaortic denervation in rats/J Hypertens

5.   High-level apoptosis is persistent in myocardiocytes of sinoaortic-denervated rats/J Hypertens

6.   Synergism of atenolol and nitrendipine on hemodynamic amelioration and organ protection in hypertensive rats/J Hypertens

7.   Relationship between baroreceptor reflex function and end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/Am J Physiol

8.   Comparative study of sinoaortic denervated rats and spontaneously hypertensive rats/Am J Hypertens

9.   Arterial remodeling in chronic sinoaortic-denervated rats/J Cardiovasc Pharm

10.  Effects of low-dose ketanserin on blood pressure variability, baroreflex sensitivity and end-organ damage in spontaneously hypertensive rats/Clin Sci