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项目名称： 激素调控抑郁症和老年性痴呆发病的神经生物学机制
推荐单位： 安徽省
项目简介： 本项目属医学神经生物学领域。系统研究了人下丘脑视交叉上核（SCN）和松果体素在老化和老年性痴呆(AD)发病过程中的变化规律，首次提出并证明松果体素的下降是AD的早期事件，揭示了松果体素下降的分子机制。发现AD和抑郁症患者SCN神经元加压素合成释放障碍。提出"SCN活性和松果体素水平下降是AD和抑郁症生物节律紊乱的结构和功能基础"的新观点。首次发现人体雌激素的昼夜节律性特征，抑郁症女性雌激素与皮质醇的同步节律消失; 发现 雌激素受体α与人下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元共存，雌激素通过雌激素受体促进CRH的表达是人下丘脑－垂体－性腺系统和下丘脑－垂体－肾上腺系统相互作用的分子基础,解释了抑郁症发病性别特征性的可能机制。深入研究了基因－受体－蛋白与AD认知功能选择性损伤的关系和病理机制。 发现AD认知功能的选择性损伤依赖于APOE基因型。AD时雌激素α受体、P75受体、钙调素依赖性蛋白激酶和突触囊泡蛋白均表现海马CA1区选择性损伤并与特定的AD病理和学习记忆障碍相关。
本项目成果从激素调控抑郁症和老年性痴呆发病的神经生物学机制方面，提出关于抑郁症和AD发病的新观点，对治疗抑郁症和AD的行为紊乱起重要的科学指导作用，对推动我国神经生物学，神经病学和精神病学的交叉和发展发挥了重要促进作用。1999-2006在Arch Gen Psychiat （IF: 12.642),Brain （IF: 8.201),J Clin Endocr Metab（IF: 6.020),J Neuropath Exp Neur （IF: 5.037), J Pineal Res（IF: 5.025）等期刊发表的论文被SCI收录36篇。被《NATURE NEUROSCIENCE REVIEW》等SCI期刊他人正面引用289篇次，其中10篇代表性论文被他引200篇次。
主要发现点： 1. 在正常老化过程中脑脊液松果体素（MT）水平逐渐降低，AD患者脑脊液MT水平仅为对照组的1/5。该发现点所属学科名称：分子神经生物学、细胞神经生物学，支持该发现点的代表性论文序号是：3，6；(以下用括号简示)
2. MT水平下降与AD早期的病理改变密切相关。在尚无临床表现仅在脑中表现AD早期病理改变的老年对照组其脑脊液MT水平即明显下降，并与颞叶的老年斑和神经原纤维缠结相关（分子神经生物学、细胞神经生物学，3，6）；
3. 老年人MT的夜间水平明显下降，白天基础值上移，昼夜节律振幅减少。MT昼夜节律的"阶梯样"下降起始于40岁左右中年（分子神经生物学、细胞神经生物学， 5，19）；
4. 脑脊液MT降低是由于松果体单胺氧化酶的活性升高和β肾上腺素受体的活性降低所致（分子神经生物学、细胞神经生物学，4）；
5. 从蛋白和基因水平揭示AD和抑郁症患者视交叉上核(脑的生物钟)神经元活性降低，加压素合成运输障碍（分子神经生物学、细胞神经生物学，1，7，23）；
6．人下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元存在有雌激素受体α，抑郁症下丘脑体积增大，CRH神经元与雌激素受体α双标神经元数目明显增加（分子神经生物学、细胞神经生物学，2）；
7. 修订拟合复杂生物节律的余弦公式，首次报道人体雌激素的昼夜节律特征并发现抑郁症女性雌激素与皮质醇的同步节律消失（分子神经生物学、细胞神经生物学，12，14）；
8. 具有APOEε4型基因背景的轻度认知功能障碍(MCI)患者其认知功能和嗅觉识别能力明显低于APOE3型携带者。携有ApoE4/4基因的AD患者其脑脊液松果体素水平仅为携ApoE3/4型AD患者的1/2（分子神经生物学、细胞神经生物学，3，8，9，24）；
9. 雌激素在AD中的神经保护作用主要是通过雌激素α受体介导的。AD海马CA1区雌激素α受体下调并与神经元纤维缠结密切相关（分子神经生物学、细胞神经生物学，10，15，17）；
10. AD海马CA1区选择性受损的受体和激酶表现为：P75受体上调主要参与神经元纤维缠结形成；钙调素依赖性蛋白激酶上调与老年斑形成密切相关。（分子神经生物学、细胞神经生物学，11，18）；
11. 突触囊泡相关蛋白Synapsin I 在AD海马CA1区显著降低。海马神经细胞黏附因子NCAM-VASE+和NCAM-VASE- 的 mRNA水平在高龄快速老化小鼠中显著增高。并与Morris 水迷宫测试中的潜伏期正相关，提示NCAM-VASE+的上调与空间学习能力的损害有关（分子神经生物学、细胞神经生物学，13，16，20-22）。
主要完成人： 1. 周江宁
本人对第4、5、10和11发现点做出了创造性的贡献，即揭示AD松果体素下降的分子机制，发现抑郁症视交叉上核加压素合成和释放障碍，海马选择性受损的P75受体、钙调素蛋白激酶与AD病理间的关系以及突触囊泡蛋白改变与学习记忆障碍的关系。提出了"SCN的活性下降和松果体素水平下降是抑郁症和AD患者生物节律紊乱的结构和功能基础"的新观点。除此之外，对本项目中的其他发现点也均有所贡献。本人在该项研究中的工作量约占本人工作量的80%。
2. 刘荣玉
本人对第1、2和3发现点做出了创造性的贡献，即发现AD脑脊液松果体素水平明显降低，并与AD与ApoE基因型和早期的神经病理学改变相关。松果体素的昼夜节律性改变起于中年，随着年龄的增长呈阶梯样递减。提出监测松果体素的昼夜水平结合检查ApoE的基因型可作为AD早期诊断的辅助指标之一。发现AD患者视交叉上核加压素神经元的基因表达水平降低。本人在该项研究中的工作量约占本人工作量的70%。
3. 包爱民
本人对第6和7发现点做出了创造性的贡献，即发现人下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元存在有雌激素受体α，抑郁症患者下丘脑体积增大，CRH神经元与雌激素受体α双标神经元数目明显增加.首次发现人体雌激素水平呈昼夜节律性改变，修订了分析复杂昼夜节律的余弦分析公式。并发现抑郁症女性雌激素与皮质醇的同步节律消失。本人在该项研究中的工作量约占本人工作量的90%。
4. 汪青松
本人对第8发现点做出了创造性的贡献，即发现轻度认知功能障碍患者情节记忆的提取和编码受损，嗅觉识别功能降低并与其携带的ApoE 基因型有关。提出ApoEε4携带者检查结合认知功能评分和嗅觉识别评分可能是早期诊断AD的临床前期指标之一。本人在该项研究中的工作量约占本人工作量的90%。
5. 鲁亚平
本人对第9发现点做出了创造性的贡献，即发现人脑海马区域中神经元可同时表达雌激素受体α和β，AD患者胶质细胞表达的雌激素受体α增加。提出雌激素对胶质细胞的作用主要是通过星型胶质细胞上的雌激素受体α所介导的。本人在该项研究中的工作量约占本人工作量的90%。
10篇代表性论文： 1. Alterations in arginine vasopressin neurons in the suprachiasmatic nucleus in depression. ARCH GEN PSYCHIAT.
2. Colocalization of corticotrophin-releasing hormone and oestrogen receptor-{alpha} in the paraventricular nucleus of the hypothalamus in mood disorders. BRAIN
3. Decreased melatonin levels in postmortem cerebrospinal fluid in relation to aging, Alzheimer’s disease and ApoE-ε4/4 genotype. J CLIN ENDOCR METAB
4. Molecular changes underlying reduced pineal melatonin levels in Alzheimer’s disease: Alterations in preclinical and clinical stages. J CLIN ENDOCR METAB
5. Alterations in the circadian rhythm of salivary melatonin begin during middle-age. J PINEAL RES
6. Early neuropathological Alzheimer’s changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal melatonin levels. J PINEAL RES
7. Decreased vasopressin mRNA expression in the suprachiasmatic nucleus in Alzheimer’s disease with and without depression. J NEUROPATH EXP NEUR
8. Retrieval and encoding of episodic memory in normal aging and patients with mild cognitive impairment BRAIN RES
9. Olfactory identification and apolipoprotein E epsilon 4 allele in mild cognitive impairment. BRAIN RES
10. Estrogen receptorαimmunoreactive astrocytes are increased in the hippocampus in Alzheimer’s disease. EXP NEUROL
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