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项目名称： 鼻咽癌功能基因组学研究
推荐单位： 湖南省
项目简介： 项目所属科学技术领域：医学分子生物学。鼻咽癌是一种多基因遗传性肿瘤，遗传易感性、发病学不同阶段的基因组转录调控机制研究长期是鼻咽癌研究领域的重要前沿。在国家科技攻关、863、973和国家自然科学基金项目资助下，本项目重点研究内容包括：1. 遗传易感性研究：通过建立由11000例样本数所组成的遗传资源标本数据库，率先精细定位了鼻咽癌染色体上三个最小共同缺失区及3p21区域上13.6cM新的遗传易感区，发现BRD7、NGX6、UBAP1、NOR1基因的6个SNP是鼻咽癌重要的遗传易感风险因子。2. 重要功能基因研究：分离克隆了20个鼻咽癌相关基因，锁定NGX6、BRD7、NAG7、SPLUNC1、NOR1为鼻咽癌发病不同阶段的抑瘤/候选易感基因，揭示了它们参与细胞增殖、分化、细胞周期、信号转导、凋亡、侵袭与转移的分子机制。3.转录组信息特征和变化规律研究：通过研究鼻咽癌不同发病阶段的转录组差异，构建了鼻咽癌不同发病阶段转录组差异表达数据库、重要功能基因转录调控分子数据库、蛋白质组与转录组差异比较数据库，鉴定了一批重要的鼻咽癌差异表达基因和分子标志物。4. 转录调控网络和癌变机制研究：发现ras/MEK/ERK、Rb/E2F、EGFR ras/MEK/MAPK信号传导通路以及NGX6与ezrin交互作用所介导的细胞黏附功能的调控失常是鼻咽癌发生发展的重要机制，提出了鼻咽癌易感基因群主导的多阶段性顺序性互动效应机制假说。同时，首次在鼻咽癌活检组织中发现纳米细菌，证实纳米细菌感染可能是鼻咽癌发生发展的又一重要机制。为鼻咽癌发病机制理论体系的形成开辟了新的研究领域。
本项目发表论文58篇，其中SCI收录44篇，总影响因子62.49；EI收录8篇。论文被他引206次，SCI他引84次。申请国家发明专利9项，其中3项已获授权。鼻咽癌易感区定位的论文被Cancer Res选为封面文章和Highlights文章；蛋白质组学技术研究单基因功能的方法被Proteomics评阅专家认为是"蛋白质组技术的良好应用"。
主要发现点： （1）发现3p21上遗传距离为13.6cM区域与湖南家族性鼻咽癌发病紧密连锁；精细定位的D3S1560-D3S1620、D7S509、D9S161-D9S1853位点为散在性鼻咽癌的最小共同缺失区；发现BRD7(C450T、A538C和A737G)、NGX6(rs879284)、NOR1（ss2220003和ss3211583）和UBAP1(rs1049557)的SNP改变是鼻咽癌发生发展的遗传易感风险因子和重要候选分子靶标。( 分子遗传学，代表性论文1--2 )
（2）自主克隆了20个鼻咽癌相关基因的全长cDNA，发现SPLUNC1和LPLUNC1为鼻咽上皮组织相对特异性基因，锁定NGX6、BRD7、NAG7、SPLUNC1、NOR1为鼻咽癌发病不同阶段的抑瘤基因/候选易感基因。（医学分子生物学，代表性论文3--5）
（3）建立了蛋白质组/基因组技术研究单个基因功能的新方法（一种cDNA微阵列、二维电泳和质谱分析联合应用技术），分离鉴定了BRD7、NGX6 、UBAP1和NAG7所介导的差异蛋白质/基因表达谱，实现了蛋白质组技术和基因组技术在筛选同一差异蛋白/基因上的对接。（医学分子生物学，代表性论文6--8）
（4）系统研究了正常鼻咽上皮、鼻咽癌不同发病阶段转录组差异基因表达谱，筛选和鉴定了一批重要的鼻咽癌差异表达基因和分子标志物，构建了鼻咽癌不同发病阶段转录组差异表达数据库、重要功能基因转录调控分子数据库、蛋白质组与转录组差异比较数据库。（医学分子生物学，代表性论文3、8和国家发明专利 ZL200410022818.X ）
（5）发现ras/MEK/ERK、Rb/E2F、EGFR ras/MEK/MAPK信号传导通路以及NGX6与ezrin交互作用所介导的细胞黏附功能的调控失常是鼻咽癌发生发展的重要分子机制，提出了鼻咽癌易感基因群主导的多阶段性顺序性互动效应机制假说。（医学分子生物学，代表性论文9--10）
主要完成人： 1. 李桂源
1. 负责项目的整体设计和指导，对项目的1-5个发现点提出总体构思，并具体指导项目的全过程。
2. 投入项目研究工作量占本人工作量的65%以上。
2. 熊炜
1. 对项目的第1发现点做出了创造性贡献；
2. 发现3p21上遗传距离为13.6cM区域与湖南家族性鼻咽癌发病紧密连锁；
3. 发现BRD7(C450T、A538C和A737G)、NGX6(rs879284)、NOR1（ss2220003和ss3211583）和UBAP1(rs1049557)的SNP改变是鼻咽癌发生发展的遗传易感风险因子和重要候选分子靶标；
4. 投入项目研究工作量占本人工作量的80%以上。
3. 张必成
1. 对项目第2、4发现点做出了创造性贡献；
2. 证实SPLUNCI（NASG）和LPLUNC1为鼻咽癌中低表达的鼻咽上皮组织相对特异性基因；
3. 锁定SPLUNC1为鼻咽癌发病不同阶段的抑瘤基因/候选易感基因；
4. 构建了正常成人鼻咽上皮、人胚鼻咽上皮、鼻咽癌细胞系HNE1以及系列鼻咽癌消减cDNA文库；
5. 投入本项目研究工作量占本人工作量的80%以上。
4. 马健
1. 对项目第2、5发现点做出了创造性贡献；
2. 锁定NGX6为鼻咽癌发病的抑瘤基因/候选易感基因；
3. 发现NGX6通过参与EGFR ras/MEK/MAPK信号转导通路，上调黏附分子ezrin/nm23/α-catenin等的表达水平而影响鼻咽癌细胞的增殖、肿瘤侵袭与转移。
5. 投入本项目研究工作量占本人工作量的80%以上。
5. 谭琛
1. 对项目第2、3发现点做出了创造性贡献;
2. 锁定NAG7 是鼻咽癌重要的抑瘤/候选易感基因；
3. 建立了高通量蛋白质组/基因组技术研究单基因功能的新方法，构建了NAG7所介导的差异蛋白质/基因表达谱；
4. 投入本项目研究工作量占本人工作量的80%以上。
10篇代表性论文： 1. A Susceptibility locus at chromosome 3p21 linked to family nasopharyngeal carcinoma/ Cancer Research
2. A Common Region of Allelic Loss on Chromosome Region 3p25.3-26.3 in Nasopharyngeal Carcinoma/ Genes Chromosomes Cancer
3. Identification of tissue-specific genes in nasopharyngeal epithelial tissue and differentially expressed genes in nasopharyngeal carcinoma by suppression subtractive hybridization and cDNA microarray/
4. Isolation and characterization of a novel cDNA, UBAP1, derived from the tumor suppressor locus in human chromosome 9p21-22/ Cancer Res Clin Oncol
5. Role of a novel EGF-like domain containing gene NGX6 in cell adhesion modulation in nasopharyngeal carcinoma cells/ Carcinogenesis
6. Proteomic analysis of differential protein expression in human nasopharyngeal carcinoma cells induced by NAG7 transfection /Proteomics
7. Profiling genes differentially expressed in NGX6 overexpressed nasopharyngeal carcinoma cells by cDNA array/J Cancer Res Clin Oncol
8. Proteomic detection of changes in protein synthesis induced by NGX6 transfected in human nasopharygeal carcinoma cells/Journal of Protein Chemistry
9. A Novel Bromodomain Gene, Inhibits G1-S Progression by Transcriptionally Regulating Some Important Molecules Involved In ras/MEK/ERK and Rb/E2F Pathways/ J Cell Physiol
10. NGX6 gene inhibits cell proliferation and plays a negative role in EGFR pathway in nasopharyngeal carcinoma cells/J Cell Biochem
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