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项目名称： 肿瘤转移的分子靶向阻遏研究
推荐单位： 卫生部
项目简介： 肿瘤增殖和侵袭、转移是恶性肿瘤固有的生物学特征，而侵袭与转移是导致肿瘤患者死亡的关键因素。肝脏作为肿瘤原发和继发转移的高频靶器官，始终是肿瘤研究的热点。本项目在建立肝肿瘤原发和继发转移模型的基础上，针对肝肿瘤转移有关的多个相关靶点进行了深入系统的研究，本研究的中心内容由三个相互密切联系的关键科学问题组成：
1) 针对以往小鼠肿瘤转移模型仿真性差的问题，我们应用转基因手段建立了眼黑色素瘤肝转移的转基因小鼠模型；同时建立了肝癌原位移植并肝内转移和卵巢癌原位移植并肝内转移的小鼠模型。这些模型在生物学上非常真实的模拟了原发肿瘤发生和肝脏转移病灶形成的全过程，对肿瘤侵袭、转移的病理生理过程及相关分子靶向阻遏研究具有重大应用价值。
2) 构建新型的肿瘤基因治疗病毒载体系统，实现肝肿瘤特异性的靶向分子阻遏。目前已经完成具有本项目专利的选择复制型腺病毒载体系统。
3) 筛选和鉴定与肿瘤转移有关的基因及调节靶点，并对其进行了深入的分子机制研究。目前已应用所建立的动物模型和基因治疗载体进行肿瘤转移分子靶向阻遏的体内外验证，其中ADV-TK在临床肝癌肝移植研究中取得了突破性进展。
通过上述三方面系统的工作，我们在恶性肿瘤肝转移研究领域建立了一套全新的分析理论和独特研究手段，提出了许多新的规律和概念，对阐明肝肿瘤发生和发展的生物学特性，实现肝肿瘤靶向基因治疗具有重要意义。
本项目在2002年获得教育部科技进步一等奖，并已在国内外学术核心期刊发表相关论文234篇，其中包括PNAS、Cancer Research等SCI刊物收录85篇；包括Nature Review系列、 Lancet、Trends in Immunology等刊物在内的SCI正面他引次数达724次，在国际该研究领域具有一定的影响力和知名度。
主要发现点： 肿瘤侵袭转移涉及多层面、多环节恶性生物过程。探讨肿瘤侵袭转移的分子机制、建立行之有效的靶向阻遏方法是本项目研究的核心。主要发现点如下：
1. 眼黑色素瘤肝转移转基因小鼠模型真实模拟了肿瘤器官组织特异性转移的特性，可通过SV40标志进行示踪定位。除高仿真性外，该模型具有的可遗传性和恒定性是目前大多数肿瘤转移动物模型所无法比拟的，对在体水平研究肿瘤转移机制、验证靶向分子干预有效性有重要的应用价值。（实验肿瘤学；论文1）
2. 采用SMART技术、LCM技术与生物信息学分析相结合的方法对肿瘤转移相关基因进行筛查，对PAI-1、Chk1、Chk2、Plk、Liv-1等靶基因的生物学功能进行了深入的机制研究。这一系列研究方法的整合对肿瘤转移相关研究方法学有重要的指导意义。（肿瘤病因学；论文2，3，4，5，6，7，9）
3. 首先提出将新型选择复制型腺病毒载体与靶向灭活肿瘤多分子靶点相整合的策略，创造性构建新型选择复制型腺病毒靶向基因灭活治疗载体，兼顾了肿瘤细胞高选择性和治疗靶点高效性的双重优势，标志着国际上一种全新靶点阻断技术平台的建立和肿瘤基因治疗新方向。（实验肿瘤学；论文8）
4. 应用所建立的独创性动物模型和具有自主知识产权的病毒载体系统对所筛选的肿瘤转移相关基因的有效性进行了系统验证，获取了一批具有临床应用前景的靶向治疗基因制剂。（实验肿瘤学；论文1，8，10）
5. 同种异体肝移植加肝淋巴回流区局部应用ADV-TK基因治疗从根本上改变了中晚期肝癌肝移植近期复发转移的困境，临床实践疗效显著。治疗策略突破了"米兰标准"，初步提出"肝肿瘤直径累加超过5 cm的肝癌患者在有效的基因分子靶向治疗条件下行肝移植仍可取得良好预后"的观点，开辟了肝癌临床治疗的新领域。（肿瘤治疗学）
综合以上研究，我们认为在临床去除原发肿瘤后到转移复发前的有限时限内建立起一套行之有效的靶向分子阻遏手段极为重要，也是改进肿瘤治疗希望之所在。
主要完成人： 1. 马丁
从事肿瘤基础和临床研究20余年，倡导基础研究必须以临床应用为出发点的科研原则；负责项目的规划和实施。(1) 在世界范围内首次提出眼黑色素瘤肝转移转基因小鼠模型的科学构想，并在该模型基础上深入探索肿瘤转移的生物学特性及靶向分子阻遏方法；(2) 指导建立肝癌原位移植裸鼠模型和卵巢癌转移动物模型；(3) 指导构建针对靶向基因治疗的多种病毒载体，为靶向基因治疗阻抑肿瘤转移奠定另一重要基础；(4) 系统筛查验证肿瘤转移阻遏靶基因和靶分子；(5) 完成ADV-TK基因制剂的制备和临床前期各项实验研究，在国家863基金支持下进行肿瘤转移阻遏治疗药物的开发应用，取得肝癌肝移植治疗领域新突破。
2. 周剑峰
（1）通过对肿瘤细胞周期进行多年潜心研究的结果分析，结合肿瘤复制性腺病毒在肿瘤基因治疗中的前景，在世界范围内首次提出肿瘤复制性腺病毒与灭活肿瘤细胞多靶点细胞周期效应基因的创新设想，并组织了该项目的实施；
（2）协助完成ADV-TK基因制剂的制备和临床前期各项实验研究，取得肝癌肝移植治疗领域新突破；
（3）参与SMART技术的建立和SMART技术用于肿瘤转移效应基因的筛查研究。
3. 王世宣
（1）首次系统阐明肿瘤周围细胞产生的TRAIL对肿瘤细胞有明显免疫抑制作用，IFN-γ通过调控TRAIL的产生以及肿瘤细胞对TRAIL的敏感性发挥作用，在肿瘤微环境免疫方面有重要的理论贡献；
（2）负责抑制性消减杂交、二维凝胶电泳、噬菌体/细菌鞭毛肽库结合基因芯片等多种技术的整合筛选肿瘤转移效应基因；
（2）参与建立肝癌原位移植裸鼠模型和卵巢癌转移动物模型；
（3）协助完成ADV-TK基因制剂的制备和临床前期各项实验研究。
4. 徐钢
（1）在世界上首次提出cadherin的正常生理功能是通过一个磷酸化/去磷酸化环路来实现，对细胞迁移运动与肿瘤转移的关系有理论创新；
（2）负责指导效应基因筛选后的体内外验证、靶点有效性的评估与确定；
（3）参与建立肝癌原位移植裸鼠模型；
（4）协助完成ADV-TK基因制剂的制备和临床前期各项实验研究。
5. 胡俊波
（1）提出SMART技术的开发思路，参与该技术开发的全过程，并负责该技术在肿瘤转移效应基因功能筛选中的应用；
（2）发现一种与公认的IFN信号截然不同的途径，为科学界认识IFN信号转导的多样性，复杂性提供了另一个有价值的依据；
（3）参与肿瘤复制性腺病毒与灭活肿瘤细胞多靶点细胞周期效应基因项目的实施；
（4）参与系统筛查验证肿瘤转移阻遏靶基因和靶分子的方法整合。
10篇代表性论文： 1. Inhibition of metastasis of intraocular melanomas by adenovirus-mediated gene transfer of plasminogen activator inhibitor type I (PAI-1) in an athymic mouse model. Blood
2. MEKK1 plays a critical role in activating the transcription factor gene expression in C/EBP-beta-dependent response to IFN-gamma. Proceedings of the National Academy of Science of the U.S.A.
3. Malignant breast epithelial cells stimulate aromatase expression via promoter II in human adipose fibroblasts:An epithelial-stromal interaction in breast tumors mediated by CCAAT/enhancer binding prot
4. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 11 secreted by malignant breast epithelial cells inhibit adipocyte differentiation by selectively down-regulating CCAAT/enhancer binding protein alpha and p
5. Role of TRAIL and IFN-gamma in CD4(+) T cell-dependent tumor rejection in the anterior chamber of the eye.The Journal of Immunology
6. ERK1 and ERK2 activate CCAAAT/enhancer-binding protein-dependent gene transcription in response to interferon-gamma. Journal of Biological Chemistry
7. Continuous association of cadherin with beta-catenin requires the non-receptor tyrosine-kinase Fer. Journal of Cell Science
8. Novel oncolytic adenovirus selectively targets tumor-associated polo-like kinase 1 and tumor cell viability. Clinical Cancer Research
9. Role of hTERT in apoptosis of cervical cancer induced by histone deacetylase inhibitor. Biochemical and Biophysical Rearch Coummunications
10. Resistance to chemotherapy-induced apoptosis via decreased caspase-3 activity and overexpression of antiapoptotic proteins in ovarian cancer. Journal of Cancer Research and Clinical oncology
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