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中国科学院研究生院生命科学学院酶学实验室始建于 1989 年,先后有 12 名教师在本实验室从事研究工作, 30余名研究生参与研究课题。目前本实验室有教授2人,副教授1人,博士研究生6人,硕士研究生6人;承担5门研究生课程教学;科研包括生物化学、医用酶学、植物实验室合影化学、营养学等领域。现进行的科研课题包含以下研究内容:脂肪酸合酶的结构与功能,天然来源脂肪酸合酶抑制剂的结构、作用机理及其减肥和抗癌作用; 细菌酮酰还原酶的结构、抑制剂及抗菌功能;硫氧还蛋白还原酶的结构与功能,天然来源的动物硫氧还蛋白还原酶抑制剂及其抗动脉硬化和癌症的功能等。

肥胖是当前世界上最受关注的健康问题之一,它和心脑血管病、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、乃至癌症都有密切关联。人们一直试图解开肥胖之谜,市场上的减肥品也多得不可胜数,但人们对生物化学意义上的减肥靶点还知之甚少,这使很多减肥品的使用处于盲目状态。

脂肪酸合酶(fatty acid sunthase, FAS,EC 2.3.1.85)是体内催化合成脂肪酸的关键酶。动物FAS是一个典型的多功能Reduced Food Intake and Body Weight in Mice Treated with Fatty Acid Synthase Inhibitors 复合酶,结构复杂(包含7个不同的功能域),分子量大(540KD)。近年来有关FAS生理功能的研究有了重大进展。2000年《Science报导在小鼠体内抑制FAS后以丙二酰辅酶A为中介分子抑制下丘脑的进食激素神经信号肽Y表达,进而降低摄食和体重,但小鼠的活动能力并不下降。该文指出FAS可能成为肥胖症的潜在治疗靶点。本实验室的多项研究也表明FAS抑制剂具有控制体重的功能。现在看来,FAS很可能在能量代谢调节中起着重要作用。研究表明癌组织中的脂肪酸主要是自身合成的,多种癌细胞表达高水平FAS而合成脂肪酸。而FAS抑制剂可导致癌细胞程序性死亡。2000年美国科学家提出FAS可能提供一条新的癌症化疗途径。该途径由于毒性低还可能成为重要的癌症预防方法。

FAS作为减肥靶点的研究历史还很短,抑制剂的研究刚刚启动,有效的抑制剂还很少。本实验室陆续开展了FAS作用机制,中草药及功能食品(如茶叶)中的FAS抑制剂及其减肥和抗癌作用等研究,至今已获得一批成果。

1.      增进了对动物脂肪酸合酶的作用机制及去折叠过程的认识。

首次提出动物FAS的缩合中心(KS功能域)存在一个羧基负离子的结合部位,该部位在缩合反应中是丙二酸单酰基的结合部位,并通过静电作用使携带了丙二酸单酰基的ACP-辅基活臂向缩合中心定向运动;发现了FASNADPH底物抑制,通过相关动力学的研究提出了NADPHFAS上的结合促使活臂向还原中心运动的理论假设。以上为国际上首次对活臂运动规律的阐述。这些结果对认识FASKS功能域的作用机制以及活臂的运动规律具有重要科学意义。通过变性研究得到了FAS去折叠过程中存在多个阶段,依次为活性部位构象微扰,各功能域之间三级结构的变化,功能域内部三级结构的变化,二级结构的打开。该结果对了解多功能复合酶的折叠规律提供了重要信息。

2.      在国际上首次提出动物FAS活性对体脂调控有重要影响的新观点。

    发现了家禽的体脂水平和FAS活性很强的正相关性,于1996年在国内,1999年在国际上首次提出了FAS活性对体脂水平的调控可能有重要影响的观点。美国科学家Loftus等于2000年在Science上提出了更深入的类似观点,至今这个观点已不断获得验证。我们在后续工作中,通过对陆续新发现的植源FAS抑制剂的研究,进一步验证和丰富了这个观点。该观点对认识能量代谢的调节控制这一重大问题提供了重要线索。

3.      在国际上首次较系统的开展天然来源FAS抑制剂研究,发现了多个植源FAS抑制剂,并构建了第一个FAS抑制剂药效团模型

    在国际上首次发现了绿茶中的酯型儿茶素EGCGECGCG,红茶中的茶黄素,黑茶中的茶褐素,葡萄中的白芦黎醇,一些中草药及枫叶中的黄酮类化合物槲皮素、桑色素、山奈酚、槲皮素-3-鼠李糖苷等是有效的FAS抑制剂。测定了这些抑制剂FAS的抑制性质、抑制动力学及参数,分析了它们在FAS上的作用位点,探索了其作用机制。它们和已知的2FAS抑制剂浅蓝菌素及C75的抑制性质及在FAS上的作用位点均不同,抑制能力相仿或更高,且无毒副作用。通过对它们的进一步研究,成功地进行了构效分析,得到了相应的规律,并在此基础上构建了FAS的多酚类抑制剂药效团模型。这是国际上被正式提出的第一个FAS抑制剂药效团模型,并在后续研究中多次验证了该模型的有效性。本项成果丰富了人们对FAS抑制剂及抑制机理的认识,报道了多个新的高活性无毒的FAS抑制剂,并可为进一步寻找、改善和设计新的FAS抑制剂提供依据。

4.      以新的视角为茶和部分中草药的减肥机理提出了一个新解释。

证实了口服绿茶、红茶及桑寄生、何首乌、夜交藤等中草药提取物对实验动物有明显的抑食、减重效用,而它们对FAS均有很强的抑制作用。这和Loftus等报道的注射C75、浅蓝菌素通过抑制FAS使小鼠抑食、减重的结果相一致。进一步发现茶和部分中草药的减重效果和它们抑制FAS的能力有正相关性。在国际上首次提出茶和部分中草药的减肥机理和抑制FAS有关的理论假说。这是解释相关减肥机理的一个全新的视角,对更科学地利用茶和中草药的保健功能可能具有重要的指导作用。

我们是在国内外最早系统地研究天然来源FAS抑制剂的实验室,和外国专家学术交流会成果已受到国内外同行的关注和肯定。2006年我们应约在国际主流刊物Current Medicinal Chemistry (SCI, 2007IF4.9)上发表了相关综述,在Nova Science publishers, Inc.出版的《Weight Loss, Exercise and Health Research》一书中写了其中的Chapter 2。我们发表的论文也获得了相当高的引用率。我们和国内外相关专家也保持着经常的学术联系和交流。

细菌酮酰还原酶和动物硫氧还蛋白还原酶是本实验室科研的新增长点,其在开发新的抗菌抗炎及抗动脉硬化方面可能具有重要潜力。其后我们将介绍相关研究进展。

本实验室主持人田维熙教授1945年出生,1968年清华大学化学专业本科毕业,1981年中国科学院生物化田维熙教授学专业研究生毕业。80年代曾在美国纽约州立大学做访问学者博士后研究。1993年开始在中国科学院研究生院担教授,曾任生物系常务副主任,中科院生物大分子国家重点实验室学术委员,现任校教学委员会委员、生物学科专家委员会委员、博士生导师。曾获国家自然科学二等奖、中科院自然科学一等奖和3项省市级科技奖,并获得政府特殊津贴。先后主持了十余项国家级、省市级、和国际合作科研项目。至今已发表学术刊物论文60多篇,其中近40篇被SCI收录;国际和全国性学术会议论文约30篇,申报国家发明专利8项。

 

代表性论文(有关FAS):

1.  Yan Shi, Wei Luo, Wei-xi Tian*, Tong Zhang and Hai-Meng Zhou. Inactivation and conformational changes of fatty acid synthase from chicken liver during unfolding by sodium dodecyl sulfate. The international Journal of Biochemistry &Cell Biology 199830:  1319-1330

2.  Mei LI, Yan Shi and Weixi Tian*. Factors influencing the level of fatty acid synthase complex activity in fowl.  Biochemistry and Molecular Biology International (1999) 47, 1: 63-69

3.  Xuan Wang and Weixi Tian*. Green Tea Epigallocatechin Gallate: A Natural Inhibitor of Fatty-Acid Synthase. Biochmical and Biophysical Research Communications (2001) 288: 1200-1206

4.  Xuan Wang, Ke-Sheng Song, Qing-Xiang Guo, Wei-Xi Tian*. The galloyl moiety of green tea catechins is critical structural feature to inhibit fatty-acid synthase. Biochemical Pharmacology (2003) 66: 2039-2047

5.  Wei-Xi Tian*, Li-Chun Li,  Xiao-Dong Wu, Chuan-Chu Chen. Weight reducing by Chinese medicinal herbs may be related to inhibition of fatty acid synthase. Life Science (2004) 74: 2389-2399

6.  Bing-Hui LiXiao-Feng Ma, Yan Wang and Wei-Xi Tian*. Structure-Activity Relationship for Polyphenols Inhibiting Fatty Acid Synthase. Journal of Biochemistry (2005) 138(5):679-686

7.  Xiaofeng Ma, Weixi Tian*, Linhuan Wu, Xueli Cao, Yoichiro Ito. Isolation of quercetin-3-O-L-rhamnoside from Acer truncatum Bunge by high-speed counter-current chromatography. Journal of Chromatography A, (2005) 1070: 211-214

8.  Ya-Tao DuXuan Wang, Xiao-Dong Wu and Wei-Xi Tian*. Keemun black tea extract contains potent fatty acid synthase inhibitor and reduces food intake and body weight of rats via oral intubation. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry (2005) 20, 4: 349-356

9.  Rui Zhang, Wenping Xiao, Xuan Wang, Xiaodong Wu, Weixi Tian*. Novel Inhibitors of Fatty Acid Synthase from Green Tea (Camellia sinensis Xihu Longjing) with High Activity and New Reacting Site. Biotechnology and Applied Biochemistry, (2006) 43: 1-7

10.     Yan Wang, Shu-Yan Zhang, Xiao-Feng Ma & Wei-Xi Tian*. Potent inhibition of fatty acid synthase by parasitic loranthus [Taxillus chinenesis (DC.) Danser] and its constituent avicularin. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, (2006) 21(1): 87-93

11.     Wei-Xi Tian. Inhibition of fatty acid synthase by polyphenols. Current Medicinal Chemistry, (2006) 13 (8): 967-977

12.     孙颖慧,张睿,张淑妍,马晓丰,田维熙。首乌藤提取物对动物脂肪酸合酶的抑制及其对大鼠和小鼠的减肥抑食作用。中国科学院研究生院学报200724 (4): 453-459

13.     Wen-Hua Zhao, Chunchun Gao, Ying-Xia Zhang , Wei-Xi Tian. Evaluation of the Inhibitory activities of Aceraceous Plants on Fatty Acid Synthase.. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, (2007) 22 (4): 501-510

14.     Shu-Yan Zhang, Chao-Gu Zheng, Xi-Yun Yan and Wei-Xi Tian*. Low concentration of condensed tannins from catechu significantly inhibits fatty acid synthase and growth of MCF-7 cells. Biochmical and Biophysical Research Communications.(2008) 371: 654-658

15.     Shu-Yan Zhang, Yan Wang, Xiao-Feng Ma, Xue-Li Cao, Wei-Xi Tian. Novel and Potent Inhibitors of Fatty Acid Synthase from Catechins Treated by Heating in Acid. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. (2008) (accepted)

 

中国发明专利:

1.      茶叶温浸提取物的新用途。发明人:田维熙;吴柏南;李丽春;吴晓东;黄莉莉。专利号:ZL01104305.3。申请日:2001223,授权公告日:20041013

2.      何首乌温浸提取物的新用途。发明人:田维熙;李丽春;吴晓东;陈传楚;李宝和。专利号:ZL01104309.1。申请日:2001223,授权公告日:2005112

3.      桑寄生提取物的新用途。发明人:田维熙;李丽春;吴晓东;陈传楚;王玄。专利号:ZL01109237.8。申请日:2001228,授权公告日:20051116

4.      首乌藤提取物的新用途。发明人:田维熙;李丽春;张睿;吴晓东。专利号: ZL02124012.4。申请日:2002614,授权公告日:2006426

5.      红茶提取物的新用途。发明人:田维熙;王玄;吴晓东。专利号: ZL02155282.7。申请日:20021212,授权公告日:2007822

6.      高良姜提取物的新用途。发明人:田维熙;李兵辉;吴晓东。专利号:ZL02117570.5。申请日:200258,授权公告日:200744

7.      一种脂肪酸合酶抑制剂及其制备方法与应用。发明人:田维熙;张睿;肖文平;王燕;李兵辉。专利申请号:200510056453.7。申请日:2005323

8.      具有脂肪酸合酶抑制活性的寡聚物及其应用。发明人:田维熙;张淑妍;王燕;孙颖慧。专利申请号:200710120474.X。公开公告号:101130491A。申请日:2007820

 

文章录入:曹宁    责任编辑:王坤 
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